微生物组因果性研究怎么做？Nature子刊告诉你答案

最近常有老师问，菌群与疾病的相关性工作我做过了，想再深入往下做因果性，该如何做，有建议吗？早前我们曾撰写过，证明肠道菌群与疾病的因果关系，你需要遵守“科赫法则”，肠道菌群与疾病因果性的研究策略。

恰巧最近看到Nature Chemical Biology上发表的综述：Chains of evidence from correlations to causal molecules in microbiome-linked diseases，提出从5个层次，从观察相关性到挖掘因果分子机制来逐级论证微生物组与疾病的关系。这个系统的研究模型是对此前文章的一次很好地补充和完善，故对全文做编译以飨读者。

前言

人类微生物群在人类健康中起着至关重要的作用，微生物失衡与多种疾病状态有关。虽然人体相关微生物研究已开展多年，但截至到今天人们对人体相关微生物改变宿主表型的机制还知之甚少。以往的微生物组研究多是关注健康人或疾病患者间微生物组成的差异，在此基础上学者们开始探索疾病与微生物间菌种和分子水平的联系。

本文探讨了从人类疾病相关微生物识别到微生物影响宿主表型作用机制的整个实验进程。作者提出了一个研究疾病与微生物组联系的沙漏模型，一共分为5个层次。并用这个模型作为实验指南，探索了微生物群如何引发代谢性疾病和高血压、病原体和感染疾病、脑肠轴和神经性系统疾病。

图1：研究人类微生物组从相关性到因果性的证据链

作者建议微生物组与人类疾病相互联系的证据链可以通过5个层次来评估，示例图为共生细菌抵抗CDI的研究。

1. 人类数据的相关性表明，与健康个体相比，患病个体的微生物群落发生了改变。

2. 抗生素治疗引起的菌群失调会增加患者发生CDI感染的风险。用抗生素（如克林霉素）治疗常规小鼠，再用艰难梭菌感染，最终小鼠罹患CDI。

3. 粪菌移植（FMT）将表型从供体转移到受体。从健康个体移植菌群到复发性CDI患者中治愈率高达90%。

4. 特定微生物及其产生的分子分别在体内产生表型。共生细菌C.scindens拥有BA诱导操纵子，该操纵子编码的酶能在第7位对初级BAs进行脱羟基，以产生次级BAs，从而抑制艰难梭菌的生长。

Level1：微生物与疾病表型之间的关联

研究人员通过测序技术可以确定哪些微生物在患病个体与健康个体中是普遍存在，哪些是特殊存在（表1）。

Level2：抗生素治疗的人和小鼠以及无菌小鼠呈现的表型变化

对微生物耗竭的生物体进行表型分析研究发现在某些疾病中微生物起重要作用，但是并不清楚是由哪种微生物引起。虽然无菌（GF）动物和人体抗生素治疗都是研究微生物参与调节宿主表型的有效手段，但这些方法各有利弊，需要在常规动物和人类中进行进一步的机制研究，以阐明微生物对宿主表型的影响。

Level3：粪菌移植转移宿主表型

粪菌移植指提取供者粪便中的菌群转移到受体动物或人体中以确定微生物组是否会引起表型的改变。但就如同level2一样，粪菌移植能够解释微生物与表型之间存在因果关系，但是却不能阐明其中的分子机制。

Level4：鉴定产生表型的菌株

这一步主要讨论是哪些微生物引起宿主疾病相关表型的改变，以及微生物生化库的信息如何帮助阐明驱动疾病的分子机制。

Level5：鉴定产生表型的微生物分子

对微生物产生的分子和功能进行鉴定加深了对微生物调节宿主生理和改善疾病策略的理解（表2）。

表1：微生物组与宿主表型间的相关性

表2：微生物群与宿主表型间的因果联系

以代谢性疾病和高血压、感染、神经系统疾病为例，具体来看这5个层次的研究是如何开展的，并获取了哪些证据。

代谢性疾病和高血压

肥胖和2型糖尿病 (T2D) 是双生流行病，超过90%的糖尿病患者伴随超重和高血压等并发症。本文作者讨论了在啮齿动物模型和临床患者中观察到的微生物群与宿主间的相互作用。细菌代谢物如胆汁酸 (BAs) ，短链脂肪酸 (SCFAs) 影响宿主体内代谢，引起高血压等表型，但微生物的组织特异性作用和机制有待进一步探索。

Level1

在代谢性疾病患者中最常见的特征是微生物多样性降低，但少有研究探讨微生物群差异变化与高血压间的相关性。与健康对照组相比，高血压患者的微生物组多样性降低。在属的水平上，与健康人相比，高血压患者中机会致病菌克雷伯氏菌的含量显著增加。有趣的是，已有研究报道产生SCFAs的类杆菌属(Bacteroides Thetaiotaomicron)、双歧杆菌属(Bifidobacteria)、玫瑰花环菌属(Roseburia)和普鲁斯尼茨氏杆菌(Faecalibacprusnitzii)的数量减少，增强了细菌产生SCFAs影响高血压这一论点的准确性。

Level2

在GF小鼠或抗生素治疗的动物和临床患者中的研究结果复杂并时而相互矛盾，这说明了基于菌株和分子研究的必要性。在人体中，青少年儿童使用抗生素治疗与肥胖的发展相关，在成人中，某些抗生素治疗会诱导体重减轻，胰岛素敏感性、炎症和肠通透性改善。抗生素作用的这种差异可能是微生物群耗竭不利于儿童肠道发育。这些结果说明我们还需要进一步研究年龄、抗生素谱和剂量依赖性效应，以确定抗生素如何影响人类肥胖。

啮齿动物的研究结果也有细微差别。GF动物对高脂肪饮食的体重增加有抵抗力，而抗生素治疗可以导致年轻和成年动物体重增加。尽管这些结果有矛盾之处，但都发现了微生物消耗对年轻动物和人类的代谢健康有害。

虽然微生物组消耗对高血压的影响尚未得到充分研究证实，但现有数据表明微生物组耗竭可以改善高血压。用抗生素抑制微生物组解决了大鼠皮质酮诱导的高血压，而 SU5416/缺氧大鼠肠道微生物群的消耗抑制了肺动脉高压的发生。同样，口服米诺环素和万古霉素降低了达尔盐敏感 (S) 和自发性高血压 (SHR) 大鼠的血压。这些研究将微生物群与高血压的发生联系了起来。

Level3

将一对体重不等的双胞胎人类的粪菌移植到GF小鼠中，结果发现受体小鼠的代谢特征与人类供体的代谢特征相似（图2a）。在啮齿动物模型进行的粪菌移植表明肠道微生物可以转移胰岛素敏感性增加、肠道屏障增强等对人体有益的表型（图2b）。此外，粪菌移植还减少了胰腺组织中低度炎症标志物的丰度，直接改善了胰岛素抵抗。这些研究表明微生物在调节代谢表型中起着因果作用。

图2a：来自肥胖人类或小鼠的FMT将疾病相关表型转移到受体小鼠。受体小鼠表型为葡萄糖摄取下调、胰岛素敏感性和肠道屏障完整性降低，肝脏脂肪变性、血压和体重增加。

图2b：来自消瘦小鼠/人类供体的FMT改善了小鼠/人类受体的代谢表型如葡萄糖摄取水平上调、胰岛素敏感性和肠道屏障完整性增加。FMT在两组中均未体现出体重减轻的表型。

尽管在改善糖尿病方面取得了多个显著的效果，但人类的粪菌移植似乎并没有改善肥胖表型。此外，粪菌移植研究仅记录了改善高血糖和胰岛素敏感性的短期效果（6-8 周），受体的体重没有发生变化。这些结果可能是源于供体的微生物组无法长期在受体中定植。因此需要进一步研究粪菌移植的剂量以及植入方式的优化，以评估其作为治疗代谢综合征的可行性。

Level4+level5

因果研究已经证明微生物产生的分子在肥胖和T2D表型中发挥了作用。BAs是一组由宿主合成、细菌加工修饰的代谢物，能够影响宿主代谢。肝脏中会产生结合的初级BA，多种肠道细菌通过胆汁盐水解酶 (BSH)水解结合的BA，而一小部分细菌将胆酸 (CA) 和鹅去氧胆酸 (CDCA) 转化为二级BA，例如脱氧胆酸 (DCA)和石胆酸（LCA）（图3a）。

图3：微生物代谢物类似物治疗疾病的研究进展

A:肠道菌群的BSHs(胆汁酸盐水解酶)蒋宿主生成的连接性Bas如TCDCA和GCDCA转化成CDCA，TCA和GCA转化成CA。CDCA是FXR (farnesoid X receptor)的激动剂，能够改善体内代谢综合征。INT-747是CDCA的一种合成衍生物，其效力是CDCA的2-5倍，目前正在进行2期临床试验。INT-777是CA的衍生物，其效力比CA高出10倍以上，CA则是TGR5的弱激动剂。INT-777能够改善小鼠糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化和炎症等代谢疾病。

B: SCFA是由肠道细菌降解膳食碳水化合物、纤维和肠粘蛋白产生的。在所有微生物群产生的SCFA中，丁酸盐显示出治疗代谢性疾病的潜力。单、双或三丁酸甘油酯治疗可改善小鼠高血糖、炎症、肥胖和脂肪肝等代谢疾病。

服用细菌修饰过的BA可改善人类的糖尿病表型。例如，喂食CDCA（图3a）2天可增加患者的全身能量消耗和棕色脂肪组织，提高葡萄糖摄取。同样，牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 治疗4周可提高肥胖患者的胰岛素敏感性。单个BA分子通过G蛋白偶联受体对代谢信号产生不同的影响。然而，BA信号传递通路复杂，组织和受体特异性都可能影响最终的代谢表型。

另一种可改善肥胖和T2D表型的细菌产物是SCFA。丰富的短链脂肪酸丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐是碳水化合物微生物代谢的产物（图3b）。肥胖患者口服或通过直肠使用SCFA可降低血糖水平并增加胰岛素和胰高血糖素样肽1 (GLP-1) 水平。重要的是，与抗糖尿病和抗肥胖作用相关的细菌，如嗜粘菌、小肠罗氏杆菌和长双歧杆菌是肠道中的主要发酵菌，可降解膳食纤维和粘蛋白以产生短链脂肪酸。

但又有研究证明肥胖患者的粪便SCFAs水平高于消瘦对照组。循环 SCFAs与肥胖个体的胰岛素敏感性、脂肪分解和血浆中GLP-1水平相关，这表明从肠道吸收到全身循环中的SCFAs可能参与改善代谢表型。此外，有证据表明短链脂肪酸在脂肪组织、骨骼肌和肝脏中的作用有助于改善体重指数 (BMI) 和胰岛素敏感性。SCFAs通过结肠细胞顶端和基底外侧的特殊转运蛋白从肠道被主动吸收到体循环中。需要进一步研究SCFA转运蛋白的活性和表达，以了解微生物组和SCFA在改善代谢疾病表型中的作用。

目前一些证据表明，肠道微生物代谢物会影响血压。SCFA可能通过GPCR信号传导诱导高血压，可能通过GPR41和嗅觉受体78 (OLFR78)。此外，肠道菌群失调期间产生的促炎细胞因子和氧化应激可能会导致低密度脂蛋白 (LDL) 氧化。氧化后的低密度脂蛋白会降低一氧化氮水平，增加内皮素-1水平影响血管的舒张，从而导致血压上升。 肠道细菌可以产生皮质类固醇代谢物，其结构与已知的11β-羟基类固醇脱氢酶 (11β-HSD) 抑制剂相似，可诱导人类高血压。然而，在体内抑制11β-HSD 并诱导高血压的特定细菌和细菌代谢物尚未被鉴定。

现在有充分的证据支持微生物组影响宿主代谢及相关疾病。确定代谢紊乱和高血压相关的菌株以及作用机制将有助于新型治疗手段的研发。此外，微生物代谢物的组织特异性还需进一步研究从而在临床上利用微生物组进行靶向治疗。

病原体和感染

肠道微生物群落能够抵御病原体的侵染定植入，抗生素治疗会破坏宿主微生物群从而增加病原体入侵的易感性。肠道微生物抵抗肠球菌和肠杆菌科等病原体感染的分子机制已有文献专门论述。本文作者主要关注病原体从肠道转移到其他组织引发或加重疾病的过程。

Level1

众所周知，病原体艰难梭菌可在抗生素治疗后引起肠道感染。最近研究开始探索微生物从肠道到周围组织的易位是否会导致疾病。例如，在一项针对系统性红斑狼疮 (SLE) 患者的小型研究中，患病者的肝脏含有来自肠道病原体肠球菌的DNA 。此外，在胰腺导管腺癌 (PDA) 患者的肿瘤中，马拉色菌属真菌的水平高于肠道中的水平。还需要进一步增加研究的样本量，以确定这些相关性是否可稳定重现。

Level2

肠道微生物群的抗生素耗竭会增加局部感染而后全身感染的风险。用万古霉素或氨苄青霉素（而非新霉素）治疗SLE 小鼠模型可抑制肠系膜淋巴结 (MLN) 和肝脏中的细菌生长并降低死亡率，这表明革兰氏阳性病原体可能导致疾病。在GF小鼠中未观察到这种保护作用，表明真菌微生物群参与了小鼠的PDA进展。

Level3

粪菌移植是治疗人类患者复发性CDI的有效方法，解决率高达90%（图1）。目前尚不清楚粪菌移植如何影响病原体的易位，在患者中进行粪菌移植可以抵御抗生素耐药性的细菌感染，因此有希望将粪菌移植用于靶向病原体驱动的疾病。然而，粪菌移植并不是治疗感染的灵丹妙药，在肠出血性大肠杆菌(EHEC)小鼠模型中将易感小鼠与抗性小鼠进行粪菌移植会导致柠檬酸杆菌感染增加。这些结果说明了并非所有粪菌移植都是有利于疾病治疗。 

Level4+Level5

在小鼠感染模型中使用抗生素后能够有效识别影响感染性的细菌菌株和分子。次级 BA 生产者Clostridium scindens的存在与抗生素治疗的小鼠和接受干细胞移植的患者的感染抗性相关。将C. scindens施用于抗生素治疗的小鼠，然后感染C. difficile可改善CDI并恢复 DCA 水平，这表明补充产生BA的次级细菌可能有助于粪菌移植在啮齿动物模型中对CDI的有效性（图1）。

肠道微生物易位对疾病影响的分子机制尚未完全阐明。比如E. gallinarum，能够在野生型小鼠中诱导自身抗体和T辅助型17 (TH17) 细胞。有学者提出E. gallinarum可以通过激活芳烃受体 (AhR)-细胞色素P450家族1亚家族A成员1 (CYP1A1) 通路来诱导TH17细胞。虽然E. gallinarum包含莽草酸通路编码基因，并且已知源自该通路的分子是 AhR 配体，但E. gallinarum产生莽草酸衍生的小分子未进行测试。在PDA进展的情况下，马拉色菌属物种而不是其他真菌加速了小鼠PDA肿瘤的生长。马拉色菌需要甘露糖结合凝集素 (MBL)-C3补体级联反应来促进体内肿瘤生长。由于MBL与聚糖结合，有人提出真菌细胞壁聚糖引发胰腺肿瘤进展。未来的工作需要揭示E. gallinarum和Malassezia物种如何通过产生 AhR 配体和聚糖或其他小分子来发挥作用。研究曾经被认为是无菌的或基本上没有微生物的器官在疾病期间是否有微生物定植，可能会揭示疾病发展的新机制，从而发现新的治疗方法。

脑肠轴和神经系统性疾病

越来越多的证据表明，微生物组会影响神经系统疾病的发病机制，当与宿主介导的因素结合时，会导致疾病的发生或进展。在某些情况下，细菌也可能会提供有益因素，从而改善具有遗传成分的疾病。在一小部分病例中，细菌代谢物可能会在没有遗传改变的情况下调节神经功能。需要进一步的研究来建立或验证分子机制，并将在小鼠中观察到的影响与人类疾病联系起来。本文将重点关注微生物组在帕金森病 (PD)、肌萎缩侧索硬化 (ALS)、多发性硬化 (MS)、癫痫和癫痫发作、抑郁和焦虑中的作用。

Level1

与对照相比，患有神经系统疾病患者的微生物群落表现出较大的变化。然而，仅在少数疾病中观察到了一致的变化。与健康个体相比，PD患者（特别是普氏菌科）和耐药性癫痫患者（特别是拟杆菌）的肠道微生物群中拟杆菌属物种的丰度降低。相反，与健康个体相比，抑郁症患者中Alistipes物种丰度增加。此外，与健康对照或健康单卵双胞胎相比，MS患者中A. muciniphila丰度增加。这些结果说明这些细菌的产物很可能参与神经调节。

关于ALS和ASD患者的微生物组成是否以及如何改变，存在相互矛盾的数据结果。例如，拟杆菌物种与ASD在一些研究呈现出正相关性，而在其他研究中却是负相关。这说明研究中需要面临人类微生物组持续变化的挑战，并表明识别神经系统疾病的特征微生物组谱可能很困难。

Level2

使用抗生素治疗小鼠或GF小鼠在理解肠-脑轴方面取得了显着的进展。在某些情况下，微生物组的耗竭会促进疾病表型的改善。值得注意的是，GF小鼠具有永久性的神经发育缺陷，这可能会影响神经学研究的结果。在帕金森病的α-突触核蛋白过度表达（ASO）小鼠模型中，GF和抗生素治疗的动物运动功能评分提高，便秘减少，大脑中α-突触核蛋白聚集和小胶质细胞激活减少。同样，患有实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的GF小鼠（MS小鼠模型）也没有发生疾病。最后，用多聚（I:C）免疫激发物治疗常规怀孕小鼠会导致后代的大脑和行为异常，但使用万古霉素治疗怀孕小鼠可以预防大脑和行为异常。无特定病原体（SPF）后代的行为与ASD患者的行为相似，这表明微生物组可能在儿童ASD的发展中起到因果作用

相比之下，微生物组耗竭导致ALS小鼠模型的疾病恶化。与野生型同窝小鼠相比，抗生素治疗的ALS小鼠表现出更多的运动异常、脊髓细胞死亡、脑萎缩和神经变性，GF小鼠表现出更高的死亡率。同样，生酮饮食的抗癫痫作用在 GF 和抗生素治疗的小鼠中消失，这表明微生物群对于这种饮食赋予的保护作用是必要的。微生物组作为一个整体与对神经发育和功能的有益和有害影响相关的发现加强了在该领域进行机制研究的必要性。

Level3

使用粪菌移植治疗人类神经系统疾病的早期研究显示出一定可行性，小鼠模型中的粪菌移植进一步支持微生物和表型之间的因果关系。从PD患者到GF ASO小鼠的粪菌移植导致运动功能受损（图4a）。在移植了PD微生物群的野生型动物中未观察到运动差异，这表明PD的遗传易感性可能是微生物群受损影响疾病进展的必要条件。

图4a：粪菌移植转移神经表型并影响神经状态

神经系统疾病患者粪菌移植到受体小鼠中，小鼠表现出神经疾病表型。从PD患者粪菌移植到α-突触核蛋白过度表达的GF小鼠，会导致小鼠运动功能受损以及便秘；从MS患者粪菌移植到患有EAE的GF小鼠会导致小鼠的疾病表型恶化，如瘫痪和神经元脱髓鞘；从ASD患者粪菌移植到GF小鼠导致后代的行为异常。

同样，与健康双胞胎相比，遗传易感小鼠移植MS患者的微生物群时发生EAE的频率更高，与对照组相比，移植MS患者的微生物时疾病更严重。此外，从ASD患者到野生型GF小鼠的粪菌移植导致从这些受体小鼠培育的成年后代出现行为缺陷，包括重复行为增加，运动和交流减少。

尽管数量很少，但临床研究发现，从健康个体到MS和ASD患者的 粪菌移植可以改善疾病（图4b）。在一项案例研究中，一名接受粪菌移植治疗的MS患者的症状得到长期改善，便秘减少、神经和运动功能改善，行走能力恢复。在另一项研究中，ASD 患者接受抗生素治疗，然后每天服用粪菌移植剂量 7-8 周，研究期间胃肠道 (GI) 和行为症状均有所改善。

图4b：粪菌移植转移神经表型并影响神经状态

健康人类粪菌移植到神经异常的小鼠或人类受体可以改善受体的症状。粪菌移植治愈的小鼠后代在接受来自生酮饮食喂养的小鼠粪菌移植后表现出了抗癫痫的能力，接受正常饮食喂养的小鼠粪菌移植后则变出了更高的恐惧消除能力学习。在有限数量的案例研究中，来自健康捐赠者的粪菌移植也减少了癫痫、MS和ASD患者的癫痫发作，神经功能、运功能力增强，胃肠道功能好转。

与微生物组消耗加剧癫痫发作和恐惧消退学习受损的发现一致，将 粪菌移植导入GF小鼠改善了这些情况（图4b）。有趣的是，当一名患有克罗恩病和癫痫的人类患者接受粪菌移植治疗后，即使停止了抗癫痫药物治疗，但在接下来的20个月内，她的癫痫都没有发作。这些研究初步表明，在某些情况下，粪菌移植可用于治疗人类癫痫。同样，出生后就进行微生物定植的GF小鼠表现出与SPF小鼠相当的恐惧消退学习，而断奶后定植的GF小鼠表现出恐惧消退学习能力受限。这些结果表明，幼崽在关键发育期接受关键微生物信号刺激对其行为发育是必要的。

Level4+Level5

在识别调节肠-脑轴相互作用的菌株和分子方面已经取得了一定进展。在PD的情况下，基于之前发现SCFAs调节小胶质细胞激活，研究人员进行了化学互补实验，其中GF ASO小鼠用SCFAs治疗。与未治疗的动物相比，SCFA治疗的小鼠显示出更大的小胶质细胞、更高水平的 α-突触核蛋白聚集和受损的运动表现。然而，PD中细菌变化与 SCFA 水平变化之间的联系仍不清楚。

ASD、细菌和代谢物之间的关系也很难建立。在一项研究中，代谢组学显示，与健康对照组的微生物群相比，ASD患者和植入ASD微生物群的GF小鼠后代的弱GABAA（γ-氨基丁酸A亚型）受体激动剂5-氨基戊酸（5AV）和牛磺酸水平降低。牛磺酸可由肠道细菌通过胱氨酸的代谢或牛磺酸结合BAs的水解产生（图3a），5AV可通过脯氨酸的细菌发酵产生。在ASD小鼠模型中，在怀孕和新生小鼠中用5AV或牛磺酸进行化学补充可减少幼鼠的重复行为。在使用神经元的实验基础上，有人提出这些代谢物调节神经元功能，帮助平衡大脑中的兴奋和抑制信号。

对于MS，研究表明，与来自健康个体的微生物群相比，定居MS微生物群的GF小鼠中产生白细胞介素（IL）-10的调节性T（Treg）细胞水平降低。MS患者的钙醋酸不动杆菌水平升高，抑制了Treg的发育，而对乙酰类副杆菌水平降低，并诱导Treg分化。引起这些宿主免疫反应的细菌因素仍然未知。

相比之下，对经抗生素治疗的ALS小鼠给予双孢双歧杆菌会使疾病恶化，而给予粘杆菌则会改善运动能力，增加脊髓细胞数量，延长寿命。代谢组鉴定出两种差异代谢物，烟酰胺和硫酸苯酚。烟酰胺可能由肠道细菌通过降解色氨酸产生，额外补充烟酰胺改善了小鼠在行为和运动测试中的表现。

Parabacteroides物种和A. muciniphila也与小鼠癫痫发作的改善有因果关系。Parabacteroides merdae和A. muciniphila 的共同给药导致抗生素治疗小鼠的癫痫发作保护。值得注意的是，人类的重度抑郁症 (MDD) 与GABA缺陷有关。 因此，肠道细菌产生的 GABA 有可能改善癫痫发作和抑郁行为。

由于神经系统疾病-微生物相互作用的复杂性，阐明微生物影响肠-脑轴的机制可能对于开发有效疗法至关重要。例如，P. distasonis在 MS 小鼠模型中发挥有益作用而在ALS小鼠模型中发挥有害作用这一事实突出表明需要在分子水平上了解宿主-微生物相互作用，以将这些发现转化为治疗方案。

结语

现在人们对利用微生物组来治疗疾病或改善人类健康越来越感兴趣。本文中所使用的沙漏模型来评估新出现的微生物组相关疾病将有助于识别对宿主具有可重复影响的微生物和微生物代谢物。这些发现将为开发新的小分子和基于细胞的微生物组相关人类疾病治疗方法铺平道路。

参考文献Chaudhari SN, McCurry MD, Devlin AS. Chains of evidence from correlations to causal molecules in microbiome-linked diseases. Nat Chem Biol.2021;17(10):1046-1056.

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